一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

西班牙临床风险管理学术研究所的 van Zeijl 近百期对卵巢癌的（从新）主要用途外科切除术透过了系统综述，文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有余人杀于卵巢癌，其发病率仍骤然增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除术仍是外科切除术的基石，但无论如何改进型号术式，某种程度采用切除术都很难全面大大提很低生存环境率，才会借助主要用途外科切除术手段。

系统凋亡外科切除术和免疫疗法已被推测有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除术卵巢癌的方面 II/III 期乳癌中，以风险评估（从新）主要用途外科切除术对替代性卵巢癌的。

主要用途外科切除术

主要用途外科切除术的乳癌中主要分散在分散于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，均乳癌中针对替代性 II 期患儿或 IV 期患儿。外科切除术模式除此以外放射治疗、免疫外科切除术、介导、促病毒、促 CTLA-4 免疫、促 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 药物（参阅所示 1）。

所示 1 卵巢癌系统外科切除术的发展

1． 放射治疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散于性卵巢癌的标准外科切除术方案，中位生存环境为 5.6～11 翌年。由于既往学术研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面学术研究。

2． 免疫外科切除术

免疫疗法是通过过氧化物患儿免疫系统、加强免疫反之亦然来对促胃癌，技术的发展机遇较差。由于卵巢癌是免疫原性最强的胃癌之一，近百数十年该信息技术学术研究较广， 1995 年介导 a（IFNa）被准许主要用途主要用途外科切除术，2011 年开始免疫检查点药物逐渐兴起，这些免疫疗法有低的反应率、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 介导

IFNa 外科切除术晚期卵巢癌的效用未曾想得到推测，FDA 准许 IFNa 主要用途主要用途外科切除术是基于 1995 美国政府中部协作组的一项随机相异 试验中（RCT），该试验中显示很低剂量 IFNa 尽显然拉长无住院生存环境（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相较比较大（n = 280）且学术研究显示药物刺激性极好。不久的 RCTs 和其他学术研究都得以推测 IFNa 能拉长远期无分散于生存环境（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其更为严重的刺激性主导作用更为严重降低了患儿的生存环境恒星质量。未来学术研究应不遗余力鉴别必要利主要用途 IFN 外科切除术的亚组群体，以避免无受益群体接受不必要的外科切除术。现在发现PET（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和呼吸道型号患儿的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在透过或已将的替代性卵巢癌主要用途外科切除术的 III 期乳癌中

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异仔细观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 刺激性状况R完毕一段时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹他汀

相异1年很低剂量重整IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

状况

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹他汀

相异

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

状况

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母他汀

相异

1 年很低剂量重整 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

状况

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母他汀

相异

口服

绕道

OS, RFS

状况

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹他汀和口服比如说纳武他汀

相异

1 年纳武他汀和口服比如说伊匹他汀

绕道

OS, RFS

状况

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 安全性

状况

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

相异

口服

绕道

OS, RFS, 安全性

状况

C

完毕一段时间

2018

附注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-PET本土化，IFN-介导，

OS-总生存环境，RFS-无住院生存环境，QoL-生存环境外科切除术

2) 促病毒

卵巢癌促病毒可游离持续性的免疫系统以阻止分散于。卵巢癌肝细胞隐含多种各不相同的方面蛋白质，最即使如此的促病毒是能包含所有方面蛋白质供蛋白质递呈肝细胞（APC）鉴别并游离必要的免疫反之亦然。早期蛋白质表征和游离的免疫可抑制相较较弱，此时促病毒显然更好地起着主导作用。

利用骨髓肝细胞造成了的促病毒是类似于的列于征外科切除术，但高纯度这些促病毒耗时很长，这给同种除去促病毒的技术的发展留下了空间。既往乳癌中显示现在的同种除去促病毒的欠佳，有些甚至显然毒害，而骨髓促病毒机遇较差，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓锥状状肝细胞（DC）外科切除术 III/IV 期术后患儿，6.4 年中位随访期下一场有 1/3 患儿无病生存环境且至少 50% 的患儿存留。

3) 促 CTLA-4 免疫

肝细胞刺激性 T 肝细胞方面蛋白质 4（CTLA-4）是免疫检查点酶药物，CTLA-4 紧密结合 APC 能可抑制 T 肝细胞功用，进而动摇患儿自身的免疫系统。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 肝细胞过氧化物和增生。临床医师需要提醒伊匹他汀的副主导作用，最常见的不良反应除此以外腹泻、肠癌、内分泌系统副反应（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度劳累。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 均显示伊匹他汀总体大大提很低 III-IV 期患儿中位 OS，28.5% 的患儿病症想得到了控制。因此北美酒类管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹他汀主要用途 III 和 IV 期不应切除术卵巢癌患儿的外科切除术。现在有数项乳癌中仍在透过，以学术研究各不相同剂量伊匹他汀针对各不相同仍须患儿的。

4) 促 PD-1 免疫

自然而然杀亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞列于面的 T 肝细胞共可抑制酶。正常许多组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽显然可抑制不必要的免疫反之亦然，维持免疫耐受。卵巢癌肝细胞隐含 PD-L1 尽显然可抑制 T 肝细胞过氧化物和增生，促 PD-1 免疫尽显然阻断这一主导作用。

相比伊匹他汀，促 PD-1 免疫的副主导作用较少发生但刺激性相当，主要的副主导作用除此以外腹泻、肠癌、糖尿病甚至出血性、内分泌病症、鼻窦炎、肾功用减退以及皮疹、瘙痒症等指甲刺激性反应。

2015 年 EMA 准许促 PD-1 免疫纳武他汀和帕母他汀主要用途外科切除术不应切除术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，翌年 FDA 准许联合技术的发展纳武他汀和伊匹他汀外科切除术晚期卵巢癌。学术研究推测纳武他汀总体大大提很低 BRAF 野生型号患儿的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项方面乳癌中比较促 PD-1 免疫与促 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及促 PD-1 免疫主要用途可切除术晚期卵巢癌患儿的，现在试验中仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 药物

大约 50% 的卵巢癌患儿存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。过氧化物的苏氨酸转移酶 BRAF 通过过氧化物丝裂原过氧化物蛋白转移酶（MAPK）通路在肝细胞增生中起着最主要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物转移酶。

学术研究显示 BRAF 药物威罗菲尼和曾达拉菲尼尽显然诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的患儿造成了促拒的反之亦然，但 6～8 翌年后患儿会显现出来MRSA和病症进展，这种MRSA均是由于 BRAF 日后过氧化物或 MEK 等位基因（参阅所示 2）。

联合技术的发展 BRAF 药物和 MEK 药物尽显然拉长 PFS 和 OS，增加反应率。常见的药物副反应除此以外关节痛、劳累、肥大、烦躁和腹泻，BRAF 药物还能诱发揣危及，如皮疹、光敏、不必要角本土化，甚至指甲。

所示 2 BRAF 药物发生MRSA的基本概念

从新主要用途外科切除术

从新主要用途外科切除术不仅能改善实体的预后，还能大大提很低切除术切除术率和局部控制率，其尽显然通过数据分析反应和术后病理透过风险评估，对从新主要用途外科切除术不反之亦然的患儿可以改用更合适的管控。替代性卵巢癌的从新主要用途外科切除术还处在早期下一阶段，以免疫外科切除术为主，除此以外介导、促 CTLA-4 免疫、促 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，方面乳癌中仍在透过中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许主要用途外科切除术晚期卵巢癌。T-VEC 尽显然在肝细胞中脱氧核糖核酸并刺激这些肝细胞造成了白血球-巨噬肝细胞集落刺激变异（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）主要用途外科切除术在晚期卵巢癌的较差引起了较广的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌中的验证结果，鉴于后半期试验中仔细观察到的不良事件更为严重影响患儿生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境恒星质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧